PROTAC
PROTAC概念由Craig Crews等人于2001年提出，是一種是基于泛素-蛋白酶解系統而發展的一種通過小分子化合物來誘導實現靶蛋白降解的技術。經過不斷完善和發展，儼然成為目前新藥研發領域最火熱的技術之一，受到科研院所、藥企和投資機構的青睞。
一、傳統小分子藥的局限和PROTAC的概念
傳統小分子藥物和單抗藥物，都需持續占據靶蛋白的活性位點以阻斷其功能，屬于“占位驅動”，這種占位驅動機制，具有極大的局限性，包括：
1）活性位點太多導致單一小分子難以發揮功能；
2）分子“口袋”太淺小分子結合能力差；
3）蛋白質表面“平滑”沒有小分子結合位點。
這些局限性，使得人們即使發現與疾病相關的目標蛋白，也很難開發成藥。針對傳統小分子藥的局限，人們提出了全新的藥物機制——蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）。
PROTAC是一種是基于泛素-蛋白酶解系統而發展的一種通過小分子化合物來誘導實現靶蛋白降解的新技術。一個PROTAC分子由三部分組成：靶點蛋白配體（POlligand）、E3連接酶配體（E3 連接酶配體）和鏈接部分（Linker）將二者連在一起。
當 PROTAC 兩端同時結合上目標蛋白和 E3 時，目標蛋白被加上泛素化標簽、進而被泛素-蛋白酶體系統降解；而剩下的 PROTAC 則能夠多次循環發揮作用。不同于傳統小分子藥物和目標蛋白“一對一”的作用關系，PROTAC 和目標蛋白以“一對多”的方式發揮作用。
所以除了能夠克服傳統小分子藥物的局限性，PROTAC有望實現低劑量、低頻次用藥，并且具有克服耐藥的潛力。
二、PROTAC發展概況
PROTAC概念由Craig Crews等人于2001年提出，早期的PROTAC化合物是基于多肽類的E3連接酶配體，難以進入細胞實現靶蛋白的有效降解，因此PROTAC的相關研究一直沒有突破性的進展。直至2015年取得突破性進展后，PROTAC技術潛在的應用前景愈加明朗，逐漸受到科研院所、藥企和投資機構等高度關注，此技術在抗腫瘤等疾病上顯示了特有優勢，是醫藥行業新藥研發最前沿的技術之一，越來越多的科研機構和醫藥企業投入資金和人力對PROTAC技術進行開發，開始掀起PROTAC技術的研究熱潮。
在過去五年的探索階段，行業以積累臨床經驗為主。一方面，業內Arvinas公司作為蛋白質降解領域的先驅，已實現研究進展并提示優秀的治療潛力。旗下ARV-471在乳腺癌市場中已經展現出具有最佳雌激素受體靶向治療潛力，ARV-471 PROTAC藥物已處于Il期臨床。
國內方面，從研發進度來看，海思科、開拓藥業、百濟神州、海創藥業等為國內第一梯度的PROTAC企業。海思科作為我國首家獲批進入臨床研究階段的PROTAC藥物研發企業，公司的PROTAC藥物HSK29116目前處于臨床I期。另外，公司第二款EGFR-PROTAC抗腫瘤藥物HSK40118片近日獲得了國家藥監局的臨床試驗申請受理。開拓藥業的GT20029是中國第二款獲批臨床的PROTAC藥物，用于雄15激素性脫發和痤瘡的治療;百濟神州的BGB-16673是繼HSK29116后，國內第二款獲批臨床的BTK-PROTAC藥物。海創藥業的PROTAC藥物HP518在澳大利亞的I期臨床試驗實現了首例患者給藥，公司的HC-X029和HC-X035目前處于臨床前階段。此外，國內布局PROTAC領域的企業還有恒瑞醫藥、成都先導、凌科藥業、睿躍生物、多域生物等。
其中，我司參與了多域生物的PreA輪融資。多域生物核心管線是靶向IRAK4用于治療自身免疫性疾病的PROTAC化合物，預計2024年二季度申報臨床。
IRAK4是炎癥因子上游靶點TNF的重要節點,如果阻斷IRAK4，就能對TLRs, IL-1a, IL-1?等多種炎癥因子進行抑制，對于銀屑病、類風濕關節炎等多種免疫性疾病都具有治療緩解作用，并且由于自免疾病是多種炎癥因子共同作用的結果，所以其療效優于抑制單個炎癥因子的抗體藥，且在藥物價格方面也優于抗體藥。
三、PROTAC發展趨勢
1.更多合適的靶點
PROTAC的機理決定了PROTAC在“不可成藥”靶點上具有廣闊的前景，同時，針對支架蛋白和現有療法已經產生耐藥的靶點同樣大有可為。
2.擴大E3連接酶的圖譜
擴增可用的E3連接酶是必然發展的趨勢，人體有超過600種E3連接酶， 而在臨床上使用的僅2種（ CRBN和VHL），常用的僅五六種。新的 E3出現是一個何時出現，而非會不會出現的問題。
3.鏈接體linker的優化
Linker的設計與選擇對于PROTAC分子的成藥性非常重要，linker調節PROTAC分子的代謝、三元構象的形成均有決定性的作用，是目前protac技術設計的核心和難點。目前報告的PROTAC分子中，linker的選擇以聚乙二醇和烷基鏈為主，分別占54%和31%，但是均有被氧化代謝、減少藥物暴露濃度，加快PROTAC分子排出的風險。
除此以外，PROTAC技術在活性手段的評價以及蛋白降解模式的拓展上仍然具有很長的路要走。雖然面臨諸多挑戰，PROTAC仍然是新藥研發的值得期待的革命性技術。
四、關于金龍投資
杭州金龍投資管理有限公司是杭州金龍集團有限公司旗下資本運作平臺，成立于2012年5月，是在中國證券投資基金業協會登記備案的專業股權投資機構（登記編號P1019381），專注于醫療健康、科技制造領域的中早期優質項目及PRE-IPO優質項目。
目前已發行基金產品6只，對應規模約6億元，此外自有資金已投規模約4億元?？傆嬕殉晒ν顿Y近40家優秀科創企業。
金龍投資匯聚業內經驗豐富的精英團隊，專注以硬科技為核心投資賽道，秉承長期價值投資理念，充分發揮各項資源優勢，助力提升被投企業價值，創造資本增值與企業成長共贏。
1.投資案例
2.合作聯系
戴女士
運營主管
jltz@hzjljt.com
（0571）87380881
